Descubren nuevos mecanismos implicados en la hiperglucagonemia y la diabetes tipo 2

Fuente: Agencia Iberoamericana para la difusión de la ciencia y la tecnología 

Una investigación liderada por el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto Universidad de Valladolid-CSIC, atribuye nuevos roles a la enzima degradadora de la insulina (IDE). IDE sería necesaria para la función normal de las células alfa pancreáticas, que se encargan de producir y secretar glucagón. Una falta de esta proteína estaría detrás de la desregulación de la secreción del glucagón, lo que deriva en hiperglucagonemia y favorece el desarrollo de la diabetes tipo 2.

IDE se identificó hace décadas como la enzima encargada de la degradación de la insulina y, en su momento, captó el interés de varios laboratorios farmacéuticos como posible diana para tratar la diabetes. Se trató de buscar inhibidores de la función degradadora de IDE para promover una mayor cantidad de insulina en sangre que favoreciera la normalización de los niveles de glucosa en pacientes diabéticos, pero estos estudios no tuvieron demasiado éxito.

Pero no todo está dicho en torno a IDE. El Laboratorio del IBGM encabezado por Irene Cózar y Germán Perdomo investiga desde hace más de 12 años otras posibles funciones de esta proteína, tanto en la secreción pancreática de insulina como en la secreción de glucagón.

“Trabajamos en el páncreas endocrino, formado por los islotes de Langerhans -también llamados islotes pancreáticos-, donde se encuentran las células que producen tanto la insulina como el glucagón. El equilibrio entre la secreción de ambas hormonas, insulina y glucagón, es clave para que se mantengan unos niveles adecuados de glucosa en sangre”, detalla a DiCYT Irene Cózar.

El glucagón es necesario para aumentar los niveles de glucosa en el ayuno, pero cuando se produce un incremento desregulado de la secreción de esta hormona se origina la denominada hiperglucagonemia. El equilibrio se rompe y el organismo aumenta la producción de glucosa, lo que favorece la hiperglucemia característica de la diabetes.

En este trabajo, el equipo del IBGM profundiza en el papel de IDE en la secreción del glucagón. Estudios previos de este mismo laboratorio habían apuntado que IDE también ejerce una función en el control de la secreción de insulina, ahora el conocimiento se extiende a otro tipo de células endocrinas y se profundiza en su mecanismo molecular.

En un modelo de roedor los investigadores han observado que, cuando se elimina IDE, se desencadena la hiperglucagonemia. Al profundizar más en el modelo, encontraron que aumenta la cantidad de células productoras del glucagón -las células alfa pancreáticas- , y como origen molecular de este proceso hallaron defectos en la arquitectura de las células.

“Al eliminar IDE se desregula el citosqueleto de las células alfa pancreáticas, que es el que mantiene la estructura celular, y esto produce un defecto en una organela que se llama cilio primario. Este cilio es una estructura celular que funciona como una antena metabólica necesaria para que las células ejerzan su función”, explica Irene Cózar. En el caso de las células alfa pancreáticas, la pérdida del cilio primario deriva en una disfunción de la secreción del glucagón.

Además, añade la investigadora del IBGM, “el cilio primario es parte de la diferenciación celular, y su pérdida hace que la célula esté menos diferenciada. Una célula menos diferenciada tiene más capacidad para proliferar, con lo cual, además de perder capacidad regulatoria en su función de secretar glucagón, la deficiencia de IDE aumenta la proliferación y la masa de células productoras de glucagón”.

“En conclusión, lo que hemos encontrado es que IDE, que inicialmente fue considerada una proteína que degrada insulina y glucagón, tiene otros papeles no-proteolíticos: es necesaria para la función normal de las células alfa pancreáticas, ya que cuando la quitamos se desregula su función que es secretar glucagón de forma regulada en respuesta a los bajos niveles de glucosa, y además hace que se pierda una parte estructural importante de estas células, el cilio primario”, precisa.

Primeros en describir el cilio primario en las células alfa pancreáticas

Una de las aportaciones más relevantes del artículo tiene que ver, precisamente, con el cilio primario. “Somos el primer equipo que describe que las células alfa pancreáticas tienen cilio primario, y que además este tiene un papel importante en la regulación de la función celular”, subraya Cózar.

El siguiente paso será verificar que los hallazgos realizados en el modelo de ratón se confirman en humanos. Pero esta no será una labor sencilla, ya que la disponibilidad de muestras de tejido pancreático humano es muy compleja. No obstante, el equipo está abierto a la colaboración con la industria. “Abrimos las puerta a colaboraciones con las farmacéuticas dedicadas al desarrollo de fármacos para la diabetes, que puedan hacer posible que IDE se convierta en una diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2”, indica.

En el estudio ha participado, además del IBGM, el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), IMDEA-Food Institute, la Universidad de California y la Universidad de Pennsylvania.

Referencia: 

Merino, B., Casanueva-Álvarez, E., Quesada, I., González-Casimiro, C. M., Fernández-Díaz, C. M., Postigo-Casado, T., ... & Cózar-Castellano, I. (2022). Insulin-degrading enzyme ablation in mouse pancreatic alpha cells triggers cell proliferation, hyperplasia and glucagon secretion dysregulation. Diabetologia, 1-15. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05729-y